(一)发病原因

　　导致自然流产的原因很多，早期流产常见的原因是胚胎染色体异常、孕妇内分泌异常、生殖器官畸形、生殖道感染、生殖道局部或全身免疫异常等;而晚期流产多由宫颈功能不全、母儿血型不合等因素引起。

　　1.染色体异常 染色体异常是自然流产最常见的原因，国内外文献报道，在自然流产中，46%～54%与胚胎染色体异常有关。染色体异常包括数量异常和结构异常，在数量异常中染色三体居第1位，占52%。染色体异常的胚胎即使少数妊娠至足月，出生后会发生畸形或有功能缺陷。

　　从流行病学角度看，流产发生率随着妇女年龄的增加而升高。因此，有人认为胚胎染色体异常可能与孕妇年龄有关，但是已有研究表明，除了21三体与母体年龄较大有关外，其他三体与母亲年龄无关。

　　2.母体因素

　　(1)内分泌因素：甲状腺功能减退症、严重糖尿病未能控制、黄体功能不足，均可导致流产。

　　①甲状腺功能：以往认为甲状腺功能减退或亢进与流产有关，但是这一观点一直存在争议。

　　②糖尿病：研究表明，糖尿病患者妊娠早期(21天内)血糖控制良好者，流产的发生率与非糖尿病组无差异。但血糖控制不良者流产发生率可高达15%～30%。另外，妊娠早期高血糖可能是造成胚胎畸形的危险因素。

　　③多囊卵巢：有人发现在习惯性流产中多囊卵巢的发生率可高达58%，而且其中有56%的患者LH呈高分泌状态。现认为多囊卵巢高浓度的LH可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成，从而影响受精和着床过程。

　　④黄体功能不良：黄体中期孕酮峰值低于9ng/ml，或子宫内膜活检与月经时间同步差2天以上即可诊断为黄体功能不良。高浓度孕酮可阻止子宫收缩，使妊娠子宫保持相对静止状态;孕酮分泌不足，可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床和发育，导致流产，孕酮分泌不足与流产密切相关。在习惯性流产中有23%～60%的病例存在黄体功能不全。

　　(2)生殖器官因素

　　①子宫畸形：子宫畸形如单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔等，可影响子宫血供和宫腔内环境造成流产。

　　②Asherman综合征：由宫腔创伤(如刮宫过深)、感染或胎盘残留等引起宫腔粘连和纤维化。宫腔镜下做子宫内膜切除或黏膜下肌瘤切除手术也可造成宫腔粘连。子宫内膜不足可影响胚胎种植，导致复发性流产。

　　③宫颈功能不全：宫颈功能不全是导致中、晚期流产的主要原因。宫颈功能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛。由于存在解剖上的缺陷,随着妊娠的进程子宫增大，宫腔压力升高，多数患者在中、晚期妊娠出现无痛性的宫颈管消退、宫口扩张、羊膜囊突出、胎膜破裂，最终发生流产。　　

④其他：子宫肿瘤可影响子宫内环境，导致流产。

　　(3).生殖道感染 有一些生殖道慢性感染被认为是早期流产的原因之一。能引起反复流产的病原体往往是持续存在于生殖道而母体很少产生症状，而且此病原体能直接或间接导致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前，过此时期，胎盘与蜕膜融合，构成机械屏障，而且随着妊娠进程，羊水抗感染力也逐步增强，感染的机会减少。

　　(1)细菌感染：布鲁菌属(Brucella)和弧菌属(campylobacter)感染可导致动物(牛、猪、羊等)流产，但在人类还不肯定。有人认为李司忒菌(Listeria monocytogens)与相关性流产有一定的关系，但缺乏确切的证据。

　　(2)沙眼衣原体(chlamydia trachomatis)：文献报道，妊娠期沙眼衣原体感染率为3%～30%，但是否直接导致流产尚无定论。

　　(3)支原体：流产患者宫颈及流产物中支原体的阳性率均较高，血清学上也支持人支原体(mycoplasma hominis)和解脲支原体(ureaplasma urealyticlum)与流产有关。

　　(4)弓形虫(toxoplasma)：弓形虫感染引起的流产是散发的，与习惯性流产的关系尚未完全证明。

　　(5)病毒感染：巨细胞病毒(cytomegalovirus)、妊娠前半期单纯疱疹(herpes simplex)、妊娠初期风疹病毒(rubella virus)、人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)均与流产有关联。

　　3.环境毒性物质：

　 汞、镉、铅、砷等物质可引起胎儿畸形及流产。

　　4.免疫因素 其引起的流产特别是复发性流产、习惯性流产可分为2种，即自身免疫型和同种免疫型。自身免疫型通常可从患者体内检出各种自身抗体，主要是抗磷脂抗体。自身免疫型习惯性流产还与其他自身抗体有关。同种免疫型患者经病因筛查，排除常见的病因，故又称不明原因性习惯性流产;此类主要与妊娠期生理防护性免疫反应不良，免疫抑制因子或封闭因子不足有关，最终胚胎遭受免疫损伤，导致流产。

　　易感基因或单体：根据遗传学理论推断，人类基因组中存在临床的易感基因或单体;而且，这种易感基因或单体可能存在于HLA复合体内或与其紧密连锁的其他基因，含有流产易感基因或单体的母体对胚胎抗原呈低反应状态，不能刺激母体免疫系统产生封闭因子。

　　(3)子宫局部免疫：正常妊娠时子宫蜕膜局部出现明显的适应性反应，从CD56 CD16-型(杀伤型)为主转换成CD56 CD16 型(分泌型)为主，分泌型NK细胞可以分泌一些细胞因子，如TGF-β等，这些细胞因子对子宫局部的免疫调节，起着免疫营养或免疫抑制作用。习惯性流产患者子宫局部生理性免疫反应不足，NK细胞仍然以杀伤型为主，这可能直接与该病发病有关。

　　⑤氯丁二烯：致胚胎死亡。

　　⑥乙烯基氯：导致流产与畸形发生率增加。

　　⑦滴滴涕(dichloro-diphenyl-trichloro-ethane，DDT)：均可使自然流产与低体重儿的发生率增加。

　　5.其他

　　(1)夫妻血型不合适 这种情况虽然很少有，可能如果经过多次小产而又不是上述各种原因，或孩子生下来便发生剧烈的黄疸而夭折，就应该怀疑到血型问题了。血型中有一种称为RH的因子，若夫妻双有一方具有这个血型因子，便无法消除这种流产因素。若在婚前先把双方的血型验过，便可避免这不幸，这就是同具有这样因子的男女，不宜结为夫妻。

　　(1)慢性消耗性疾病：结核和恶性肿瘤常导致早期流产，并威胁孕妇的生命。高热可导致子宫收缩;贫血和心脏病可引起胎儿胎盘单位缺氧;慢性肾炎、高血压可使胎盘发生梗死。

　　(2)营养不良：严重营养不良直接可导致流产。现在更强调各种营养素的平衡，如维生素E缺乏也可造成流产。

　　(3)精神、心理因素：焦虑、紧张、恐吓等严重精神刺激均可导致流产。近来还发现，噪声和振动对人类生殖也有一定的影响。

　　(4)吸烟、饮酒：流产的高危因素。孕期过多饮用咖啡也增加流产的危险性。尚无确切的依据证明使用避孕药物与流产有关，然而，有报道宫内节育器避孕失败者，感染性流产发生率有所升高。

　　(二)发病机制

　　在正常情况下，各种带负电荷的磷脂位于细胞膜脂质双层的内层，不被免疫系统识别;一旦暴露于机体免疫系统，即可产生各种抗磷脂抗体。抗磷脂抗体不仅是一种强烈的凝血活性物质，激活血小板和促进凝血，导致血小板聚集，血栓形成;同时可直接造成血管内皮细胞损伤，加剧血栓形成，使胎盘循环发生局部血栓栓塞，胎盘梗死，胎死宫内，导致流产。近来的研究还发现，抗磷脂抗体可能直接与滋养细胞结合，从而抑制滋养细胞功能，影响胎盘着床过程。

　　目前已知在这一免疫调节过程中，滋养细胞HLA-G抗原表达可能起着十分重要的作用。另外，在正常妊娠的母体血清中，存在一种或几种能够抑制免疫识别和免疫反应的封闭因子(blocking factors)，也称封闭抗体(blocking antibody)，以及免疫抑制因子，而习惯性流产患者体内则缺乏这些因子，因此，使得胚胎遭受母体的免疫打击而排斥。

　　1.封闭因子 一般认为，封闭因子既可直接作用于母体淋巴细胞，又可与滋养细胞表面特异性抗原结合，从而阻断母儿之间的免疫识别和免疫反应，封闭母体淋巴细胞对滋养细胞的细胞毒作用。还有认为封闭因子可能是一种抗独特型抗体，直接针对T淋巴细胞或B淋巴细胞表面特异性抗原受体(BCR/TCR)，从而防止母体淋巴细胞与胚胎靶细胞起反应。在体外，封闭因子可以抑制混合淋巴细胞反应(MLR)。

　　2.HLA抗原 近年来的观察发现，HLA-G抗原在习惯性流产的发病中可能具有重要作用。

　　HLA-G：目前尚难定论HLA抗原相容和习惯性流产的确切关系。但认为，在正常妊娠过程中夫妇或母儿间HLA抗原是不相容的，胚胎所带的父源性HLA抗原可以刺激母体免疫系统，产生封闭因子。对HLA抗原相容性的研究主要涉及HLA-Ⅰ类抗原分子的A、B位点以及HLA-Ⅱ类抗原分子的DR、DQ位点。人们发现，习惯性流产患者夫妇或母儿间不一定存在HLA相容性增大的现象。但是，发现HLA-G抗原的表达可能参与习惯性流产的发病。

　　习惯性流产可能与滋养细胞HLA-G表达异常有关;但是，其确切机制尚不清楚，有待进一步研究。滋养细胞表达HLA-G的水平是随着妊娠的进程而逐渐下降的，说明HLA-G基因的表达是受胚外组织调控的。滋养细胞表达HLA-G抗原的主要作用是调节子宫胎盘局部的免疫反应。引起抑制性免疫反应，这种反应对胎儿具有保护性作用，能够抑制母体免疫系统对胎儿胎盘的攻击。